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           结直肠癌是全世界最常见的一种消化道恶性肿瘤。随着国民生活水平的提高和生活方式的转变,结直肠癌的发病率和死亡率正呈现出逐年上升的态势,中国成为全球结直肠癌每年新发病例最多的国家。目前,治疗结直肠癌主要依靠手术切除肿瘤结合放、化疗辅助等手段。从结直肠癌的致病机制以及影响疾病进程的遗传、表观遗传、代谢等因素出发,寻求新的诊断方法、药物靶点和预后干预手段十分必要。

                 复旦大学余巍课题组长期从事去乙酰化酶sirtuins家族调控衰老以及肿瘤代谢相关疾病的分子机制研究。继2017年在《美国科学院院报》(PNAS)上发表关于SIRT1响应氧化应激调控酪氨酸tRNA合成酶的工作后,余巍研究团队此次又揭示了sirtuins家族另一重要成员SIRT3调节肿瘤代谢的作用机制。

                 研究人员发现,线粒体主要去乙酰化酶SIRT3在葡萄糖饥饿的情况下,能直接结合一碳单位代谢通路中一个关键代谢酶-丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2),并能去除SHMT2 K95的乙酰化修饰,稳定SHMT2的细胞内表达以及维持SHMT2的高活性。SHMT2主要负责细胞内丝氨酸和甘氨酸的相互转换,高活性的SHMT2能帮助细胞抵抗线粒体的活性氧压力,并保证细胞内生物大分子的供应从而满足癌细胞快速增殖的需要。

          Deacetylation of serine hydroxymethyl-transferase 2 by SIRT3 promotes colorectal carcinogenesis





          图1. 模式图(低葡萄糖促进SIRT3去乙酰化SHMT2,帮助提供细胞快速增殖需要的氨基酸;

          高葡萄糖导致高度乙酰化的SHMT2,进入溶酶体降解,抑制细胞快速增殖)

           

                研究人员在结直肠癌病人样本中发现,SIRT3和SHMT2协同高表达,相应地SHMT2 K95的乙酰化程度低。高表达SIRT3或SHMT2的结直肠癌病人术后总存活率低,预后差。对SHMT2 K95的乙酰化修饰促进了E3连接酶TRIM21的结合,并导致乙酰化的SHMT2通过K63多聚泛素依赖的大自噬途径降解。这种修饰也削弱了结直肠癌细胞的增殖速率和成瘤能力。在诱导的小鼠肠炎模型中,Sirt3基因的缺失显著降低小鼠小肠的肿瘤大小和数量。免疫组化染色表明Sirt3 敲除小鼠的肿瘤细胞中SHMT2的表达量明显减少。本研究还对SHMT2突变体进行了结构解析,发现SHMT2 K95突变成R/Q则破坏了SHMT2完整的功能性四聚体结构,从而降低了其对底物丝氨酸的亲和,降低酶的活性。此研究揭示了SIRT3-SHMT2调控轴在结直肠癌发生中发挥的作用,为开发靶向SIRT3-SHMT2调控轴治疗结直肠癌的靶向药物提供了坚实的理论基础。


          Antibody specific to SHMT2 K95Ac was prepared commercially from immunizing rabbits at Shanghai Youke Biotechnology

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